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EGFR四代药初露锋芒!六大奥西替尼耐药策略全梳理

|2022年05月18日| 浏览:1889

“耐药”这件事就像是悬在所有患者头顶的一柄达摩克利斯之剑,是一柄高悬头顶的危险利刃,不知何时会落下。如果一直不耐药,那疗效固然好,患者得到的缓解就可以长期地维持下去,甚至生活如常人;而一旦耐药,病灶就会再次开始迅速地生长,癌症卷土重来。

目前,EGFR+最新的药物就是三代“明星”靶向药奥希替尼,虽然让很多肺癌患者成功“续命”,但是也难逃“耐药”的宿命。这时候,四代EGFR抑制剂就成了“众望所归”。就在近日,一款名为BBT-176的四代EGFR 酪氨酸激酶抑制剂取得了初步成功,其1 期研究结果将在国际肺癌研究协会 2022 年世界大会上公布。

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EGFR四代药初露锋芒,

首次人体数据将在WCLC 2022公布

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在一项开放标签 1/2 期试验 (NCT04820023) 中,研究人员正在研究 BBT-176 在接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展的晚期或转移性 IIIB/IV 期 NSCLC 患者中的疗效、耐受性和安全性。根据此前公布的初步报告,使用160毫克剂量的BBT-176进行治疗,一名患者达到了临床缓解,肿瘤缩小了51%;在310剂量下,一名患者肿瘤缩小了30%。当前的安全性试验结果提示,BBT-176治疗的不良事件均在1~3级,安全性良好。

Bridge Biotherapeutics 首席医疗官 Sang-Yoon Lee 医学博士在一份声明中表示:“我们对第四代 EGFR TKI BBT-176 的 1 期试验的这些中期结果感到鼓舞。”

BBT-176 旨在抑制第三代 EGFR 抑制剂(如奥希替尼(Tagrisso))进展后具有 C797S 三重突变的EGFR信号通路。C797S 突变是与 EGFR TKI 耐药相关的最常见突变,在接受第三代 EGFR TKI 治疗的患者中发生率为 7% 至 24%,目前尚无针对这些突变的治疗剂。

这项首次人体研究的目标包括确定最大耐受剂量 (MTD)、推荐的 2 期剂量 (RP2D) 和剂量限制毒性。该试验的 1 期剂量递增部分招募了大约 30 名EGFR突变患者,无论 C797X 状态如何,从每天 20 毫克开始,治疗 21 天后增加剂量。

第二阶段剂量扩展部分将评估 BBT-176 的 RP2D 与或不与西妥昔单抗(Erbitux)联合在已确认 C797X 突变的患者中。剂量扩展部分的主要终点是每 6 周评估一次的客观缓解率。如果脑转移患者无症状,则可纳入第 2 期部分。

试验的剂量递增部分继续进行探索性队列以确定 MTD 和 RP2D。该研究的第一阶段和第二阶段将招募大约 90 名患者。更详细的结果预计在8月份WCLC 2022肺癌大会的口头报告中公布,找药宝典也将持续报道,敬请关注。

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六大奥希替尼耐药处理全策略

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EGFR四代药带给无数患者新的曙光,但是目前为止,FDA 尚未批准任何一款新的靶向药针对奥西替尼耐药患者,从临床研究到药物的正式获批还需要漫长的等待。那么已经奥希替尼耐药的患者首先可根据疾病进展的状态,进行针对性的处理。

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一、缓慢进展,可以继续用奥希替尼,配合局部治疗

研究显示,奥希替尼初次耐药患者大多数为孤立性进展,这些患者继续服用9291,配合上局部治疗,还能获益。因此,对于无症状、影像学进展缓慢的耐药患者,可以先不着急换药。NCCN指南推荐以下三种情况患者可以考虑根治性局部治疗(如立体定向放疗或手术),同时继续使用奥希替尼:①无症状进展;

②有症状的脑转移(配合脑转移处理,如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等);③有症状的全身性(颅外)孤立性病灶(转移灶<3-5个)。

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二、基因检测,找出耐药突变,针对性给予靶向联合治疗

如果奥希替尼使用后,机体出现快速进展的情况,请迅速进行基因检测,根据突变情况进行针对性的靶向治疗。

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1.?C797S单发突变,使用一代EGFR靶向药物

一线使用奥希替尼,耐药后一般不会出现T790M的突变,但会发现C797S的单发突变,因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的,也会避开T790M与其他突变的共存。这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感,临床处理相对容易。

2.?C797S与T790M的顺式突变,目前仍在研

T790M和C797S同时出现,且位于同一染色体上,可用布加替尼联合西妥昔单抗(爱必妥)治疗,有国内案例报道。一肺腺癌女性62岁患者,先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后,出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展,发现T790M-C797S顺式突变,使用布加替尼(90mg/日)和西妥昔单抗(600mg/月),稳定控制。

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3.?C797S与T790M的反式突变,1代+3代EGFR靶向药物

T790M突变和C797S突变同时出现,位于相对面的染色体上,治疗方法上采用1代TKI联合3代药治疗。真实案例介绍:上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案,一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后(厄洛替尼、化疗),T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变,反式结构,用1代+3代治疗,同时联合贝伐单抗,维持了8个月。

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4.?继发MET扩增,EGFR抑制剂+MET抑制剂

无论是一线还是后线使用奥希替尼,MET扩增的比例大致相同,15%-20%。处理上我们可以采用目前的MET抑制剂控制。比如沃利替尼联合奥希替尼,在一项1b期研究中,对于奥希替尼进展后MET扩增阳性患者,采用奥希替尼+沃利替尼治疗。ORR(客观缓解率)为25%,DCR(疾病控制率)为69%,中位DOR(缓解持续时间)为9.7个月。

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此外,还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功个案报道。

5.?其他靶点的继发性突变

除了C797S及MET扩增,奥希替尼耐药后出现其他旁路激活,可以用相应的联合治疗方案,有部分的文献报道,都有一定的疗效。

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6. 继发EGFR点突变:可用回1/2代EGFR靶向药

奥希替尼耐药后可以继发EGFR靶点上的点突变。除了C797S是常见的点突变外(解决方案以上提过),还会出现EGFR L718V、G724S等位点突变,这些患者其实还可以用1/2代EGFR-TKI克服耐药。既往也有不少案例报道。

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三、基因检测后,无可针对的耐药靶点出现,可选用新联合方案或安罗替尼

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1.?先转归化疗,灵活用药,可穿插或尝试再挑战奥希替尼

在无可用靶药的情况下,奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。既往研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者有效率可达31%,中位PFS有4.4个月。除了常规化疗,研究显示间插治疗及再挑战(TKI耐药后穿插了其他方案后进展,再次用回之前用过的TKI)靶药的方法也有一定的临床疗效。

2.?安罗替尼

安罗替尼是国产小分子多靶点TKI(靶向药)。在ALTER0303研究中,用安罗替尼三线及以后治疗晚期NSCLC患者。总人群中,相比安慰剂,安罗替尼延长了3.33个月的总生存时间(OS),9.63个月 vs 6.30个月。安罗替尼延长了3.67个月的PFS,5.37个月 vs 1.40个月。亚组分析显示,EGFR患者用安罗替尼治疗也可以取得显著的PFS和OS获益。目前也已经进入医保,可报销。

3.?免疫治疗不做常规推荐,可联合化疗或筛选适用人群

对于有EGFR突变的患者,PD1/PDL1不做常规推荐,原因是这类人群用免疫药物的疗效低,并且容易出现超进展。但也有研究发现,对于PDL1高表达及吸烟的EGFR突变患者是免疫获益人群。整体来说虽然PD-1/PD-L1单药不做EGFR耐药后的推荐,但是免疫联合化疗或者抗血管生成药物在治疗EGFR耐药的患者中也取得不错的疗效。

4.?阿法替尼+西妥昔单抗

NCCN指南推荐,阿法替尼联合西妥昔单抗可以作为EGFR耐药的处理方案。

5. 奥希替尼加量:

一般从80mg/天→160mg/天适用于无可针对新靶点,通过增加体内药物浓度杀伤肿瘤,特别是脑软膜转移的患者。BLOOM试验纳入了21例EGFR19/21突变的软脑膜转移患者(既往中位治疗线数=3,都用过EGFR靶药),使用奥希替尼160mg/天治疗。其中T790M突变共8例。结果显示,经确认的软脑膜ORR为33.33%,DCR达到76.19%。这里举一个案例。下图A及B为奥希替尼增量(80mg→160mg)前后脑软膜的病灶变化,加大剂量后病灶疗效达到部分缓解PR。

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6.“脉冲式”特罗凯:

短时间内大剂量给药,临床无统一的给药剂量方案。NCCN指南推荐“脉冲式”特罗凯治疗EGFR脑软膜转移患者。

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四、新靶点药或“四代”TKI(参加临床试验)

1.U3-1402(HER3靶向药)

2020 WCLC报告了一项I期临床研究(NCT03260491),评估晚期EGFR突变NSCLC患者在EGFR-TKIs奥希替尼治疗和铂类化疗失败后使用HER3抑制剂U3-1402(patritumab-deruxtecan,5.6 mg/kg)治疗的安全性和有效性。中位治疗时间为3.5个月,中位随访时间为5个月,55%的患者仍然在继续治疗,疗效图瀑布图如下所示:一例患者达到CR,13例患者确认为PR,3例PR患者待确认。

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2. JNJ6372单药或与三代TKI联合,强势挑战奥希替尼耐药获希望!

2020 ESMO大会上报道Amivantamab单药或联合Lazertinib治疗EGFR 突变的NSCLC患者的I期临床试验。在45例奥希替尼耐药患者中,总有效率可以达到36%,疾病控制率达到60%。是目前奥希替尼耐药后有效率最高的方案。因此,一旦JNJ-6372上市,奥希替尼/阿美替尼联合6372的方案将解决耐药并可能冲击一线二线。

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五、靶向药轮换(民间做法,不做强推荐)

在奥希替尼耐药后,民间还有多个靶向药之间的切换使用方法,通过对不同耐药机制细胞群的轮替杀伤,达到压制肿瘤进展的作用。然而,这种方案未得到临床试验的数据支持,故不做推荐。这里例举两个例子。

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六、转化小细胞肺癌的治疗:除转归化疗,案例用奥希替尼轮换治疗亦见效

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病理类型转化是奥希替尼耐药的原因之一。2018年8月,哈佛大学的Geoffrey R. Oxnard教授分析41例奥希替尼耐药后的患者,发现6名患者发生了小细胞肺癌的转化。这类患者T790M突变都是消失的(提示T790M与小细胞相互独立),但一般伴有TP53、RB1和PIK3CA等小细胞常发的基因突变。而对于此类人群,治疗方案上需联合EP这样的小细胞肺癌化疗方案,患者群中碰到过多次这样的患者,对症用药后效果不错。

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这里列举一例奥希替尼轮换治疗。一女性患者,61岁,晚期肺腺癌伴脑转,L858R阳性,先后使用吉非替尼、厄洛替尼、化疗,阿法替尼治疗了4.2年。患者的右胸膜转移灶测得T790M突变(组织为腺癌),但发现右横膈膜附近的胸膜肿瘤转化成小细胞肺癌。患者使用奥希替尼及化疗(卡铂+伊立替康)轮换治疗,在一处病灶发生进展后立即切换另一方案,具体见下图。

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参考资料

1.?Adam J. Schoenfeld et al.?Tumor Analyses Reveal Squamous Transformation and Off-Target Alterations As Early?Resistance Mechanisms to First-line Osimertinib in EGFR-Mutant Lung Cancer.2020

2.https://www.targetedonc.com/view/first-in-human-data-of-bbt-176-in-nsclc-to-be-presented-at-iaslc-wclc-2022

3.?2020 WCLC

2020 ESMO

2022 AACR

4.CDE官网

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